Por Karina Toledo em 06 de março de 2014
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| Pesquisadores da USP e do Hospital Necker, de Paris, desvendam como nove diferentes defeitos genéticos podem impedir o sistema imunológico de combater infecções causadas por micobactérias (imagem de tomografia de pulmão de paciente com tuberculose cedida por Beatriz Tavares Costa Carvalho) |
De acordo com os pesquisadores, a descoberta abre caminho para novos tratamentos. "Já existem medicamentos capazes de ativar o sistema NADPH oxidase e estimular o sistema imunológico a combater esse tipo de infecção. Com base nas novas evidências, podemos pensar em iniciar testes clínicos com essas drogas", afirmou Antônio Condino Neto, professor do Departamento de Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP e coordenador do estudo apoiado pela FAPESP
A parceria com a França - realizada no âmbito de um acordo de cooperação entre a FAPESP e o Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) - começou quando o grupo liderado pelo francês Jean-Laurent Casanova descobriu em duas famílias de portadores de uma forma atípica de tuberculose uma mutação no gene CYBB, responsável por codificar uma proteína camada gp91phox. o grupo de Casanova já havia descoberto sete mutações associadas à suscetibilidade genética a infecções causadas por micobactérias. No entanto, nenhuma delas foi encontrada nas duas famílias estudadas. Ao fazer nesses pacientes o sequenciamento completo do exoma - parte do genoma que contém informações para a produção de proteínas -, os cientistas descobriram o defeito no gene CYBB. "Ate aquele momento, a literatura cientifica associava mutações no gene CYSS apenas ao desenvolvimento da doença granulomatosa crônica (DGC), u tipo de imunodeficiência primária que nosso grupo da USP vem estudando há muitos anos. Casanova ficou intrigado para descobrir como a mutação genética da DGC poderia causar essa forma atípica de tuberculose e então nos convidou para fazer parte da equipe", contou Condino Neto.
Durante o doutorado de Carolina Prando, realizado sob a orientação de Condino Neto na Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), o grupo mostrou que a mutação do gene CYBB, no caso dessas duas famílias, prejudicava o funcionamento do sistema NADPH oxidase nos macrófagos." O defeito genético desestabilizou a proteína gp91phox e, dessa forma, o sistema NADPH oxidase - responsável pela atividade microbicida dentro dos macrófagos - não funcionava. Nesse caso, o macrófago até consegue fagocitar a bactéria, mas não consegue matá-la por ser incapaz de produzir as espécies reativas de oxigênio", explicou Condino Neto. Os resultados do estudo foram divulgados em artigo publicado em 2011 na Revista Nature Immunology . " Conseguimos mostrar que defeitos no gene CYBB,
dependendo do tipo de mutação, podem resultar tanto em doença granulomatosa crônica como em suscetibilidade genética a micobactérias", disse Condino Neto. A diferença, explicou o pesquisador, é em vez de afetar somente os macrófagos, a DGC afeta a capacidade microbicida de todos os leucócitos, causando uma imunodeficiência muito mais severa.
Durante o doutorado de Wlamir Cutrim Aragão Filho e de Edgar Borges de Oliveira Junior - ambos orientados por Condino Neto e bolsistas da FAPESP -, o grupo investigou mais profundamente o papel das espécies reativas do oxigênio na defesa contra a tuberculose e outras infecções micobacterianas. Para o sistema NADPH oxidase das células de defesa funcionar corretamente, explicou Condino Neto, são necessárias cinco proteínas trabalhando em sinergia - duas na membrana e três no citoplasma. Quando uma delas sofre mutação, acontece a falha funcional do sistema e a produção das espécies reativas de oxigênio é interrompida. A mutação do gene CYBB, no entanto, é a única das nove descobertas por Casanova que afeta diretamente uma proteína do sistema NADPH oxidase. "Durante o doutorado de Aragão Filho mostramos que as outras mutações que as outras mutações que afetam os receptores da citocina interferon gamma (IFNy) também interferem no funcionamento do sistema NADPH oxidase. Nessa caso, o defeito na liberação de espécies reativas de oxigênio é acentuado, Até então, não se sabia qual era o elo entre todas essas mutações", disse Condino Neto.
Os resultados da pesquisa foram divulgados em artigo publicado no Scandinavian Journal of Immunology. Agora no pós-doutorado, Oliveira Junior investiga apoio da FAPESP os mecanismos funcionais de uma mutação do gene GATAZ2, também causadora de suscetibilidade a infecções por micobactérias. Os resultados devem ser publicados em breve.
Novas terapias: com base nas evidencias sobre o papel fundamental do sistema NADPH oxidase no combate a micobactérias, Condino Neto defende o uso comercial - no tratamento da tuberculose, hipótese a ser testada em futuros estudos clínicos. " Na minha visão de imunologista, penso que o caminho para tratar essa doença não é desenvolver antibióticos cada vez mais fortes e sim novos medicamentos capazes de estimular o sistema imunológico para torná-lo capaz de matar as micobactérias"(grifos meus)
avaliou o pesquisador. O estudo Genetica humana nas infecções micobactérias: novos defeitos genéticos moleculares envolvidos na suscetibilidade mendeliana a infecções por micobactérias foi realizado, com o apoio da FAPESP, entre abril de 2011 e março de 2013.
Iracema Alves/ jornalista cadeirante por mim digitada em 27/03/2014 às 13:44 hora
Participação de Wiglinews.
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